• Francis Hopkinson ký Tuyên ngôn Độc lập và thiết kế Quốc kỳ Mỹ chính thức đầu tiên.
• Donald Trump, doanh nhân người Mỹ, nhân vật truyền hình thực tế và Tổng thống thứ 45 của Hoa Kỳ
• William Henry Harrison là Tổng thống thứ 9 của Hoa Kỳ.
• Tỷ phú Elon Musk đồng sáng lập PayPal,[35] và là người sáng lập kiêm CEO của Tesla Motors[36] và SpaceX.[37]
• Tỷ phú Warren Buffett được coi là một trong những nhà đầu tư thành công nhất trên thế giới.[38][39]
• George Clymer là một trong những người cha lập quốc của Hoa Kỳ ủng hộ việc độc lập hoàn toàn khỏi Anh Quốc.
• James Wilson là một trong những người cha lập quốc của Hoa Kỳ, một trong sáu thẩm phán đầu tiên được George Washington bổ nhiệm vào Tòa án Tối cao Hoa Kỳ.
• Benjamin Rush là là một trong những người cha lập quốc của Hoa Kỳ và là Bác sĩ phẫu thuật của Quân đội Lục địa Mỹ.
• William Wrigley, Jr. là người sáng lập của Công ty Wrigley.
• Martha Hughes Cannon là nữ thượng nghị sĩ bang đầu tiên được bầu tại Hoa Kỳ.
• Nhà thơ và nhà phê bình người Mỹ Ezra Pound là một nhân vật chính trong phong trào hiện đại sơ khai, từng học tại Trường này.[40]
• Kwame Nkrumah, Tổng thống đầu tiên của Ghana, và trước đây là Thủ tướng đầu tiên của Ghana.
• Bác sĩ và nhà thơ William Carlos Williams tốt nghiệp Trường Y khoa của Penn.
• Jon Huntsman Jr. là chính trị gia, doanh nhân và nhà ngoại giao nổi tiếng.
• Noam Chomsky học triết học và ngôn ngữ học tại Penn, tốt nghiệp cử nhân năm 1949, lấy bằng thạc sĩ năm 1951 và bằng tiến sĩ vào năm 1955.
• Doc Holliday là tay súng lừng danh, từng học tại Đại học Phẫu thuật Nha khoa Pennsylvania.
• Arlen Specter, cựu thượng nghị sĩ Hoa Kỳ chuyên ngành quan hệ quốc tế và tốt nghiệp Phi Beta Kappa năm 1951.
• Steve Wynn, được biết đến với sự tham gia của ông vào ngành công nghiệp khách sạn và sòng bạc sang trọng của Mỹ.
• Ed Rendell, Thống đốc thứ 45 của Pennsylvania; Thị trưởng thứ 96 của Philadelphia.

Penn đã sản sinh ra nhiều cựu sinh viên nổi bật trong nhiều lĩnh vực từ khoa học, học thuật, chính trị, quân sự đến nghệ thuật và truyền thông.[41]

14 nguyên thủ quốc gia đã tham gia hoặc tốt nghiệp từ Penn, bao gồm cả Tổng thống Mỹ đương nhiệm Donald Trump, cựu tổng thống William Henry Harrison,[42] cựu Thủ tướng Philippines Cesar Virata, Tổng thống đầu tiên của Nigeria Nnamdi Azikiwe, Tổng thống đầu tiên của Ghana Kwame Nkrumah, và Tổng thống đương nhiệm của Bờ Biển Ngà Alassane Ouattara. Các chính trị gia đáng chú ý khác có bằng cấp ở Penn bao gồm Bộ trưởng Bộ Tài chính Ấn Độ Jayant Sinha,[43] Jon Huntsman, Jr. (từng giữ chức cựu Đại sứ Mỹ tại Nga, cựu Đại sứ Mỹ tại Trung Quốc, cựu Ứng cử viên tổng thống năm 2012, và Cựu thống đốc bang Utah), Bộ trưởng Tài chính đương nhiệm của Mexico Ernesto J. Cordero, cựu Thượng nghị sĩ Pennsylvania Arlen Specter, và cựu Thống đốc Pennsylvania kiêm Chủ tịch Ủy ban toàn quốc Đảng dân chủ Hoa Kỳ Ed Rendell .